原标题：思考太久会感到疲惫，然后咖啡无效了，也有可能患病
我们大概都知道神经元活动和调控中最重要的一个机能是放电（firing），这是神经信号传递的外在可见形式 [1]。
并且生物在清醒状态下（任务态）与睡眠状态下相比，神经元的放电频率明显更高，即使是不与任务直接相关的神经元 [2]。
在任务直接相关的神经元中，这种与休息态之间的放电频率差异更加的明显。据此原理，这些任务相关神经元放电频率的宏观外化，形成可观测的 EEG 信号。神经元放电的生理实质，是神经元胞膜上离子通道的开合和胞膜内外离子的交换 [3]。
以钾离子（K+）通道为例，控制离子通道的关闭 [4] 和运输离子 [5] 都需要 ATP（adenosine triphosphate，三磷酸腺苷）的参与。
在通道关闭时，每运出三个钾离子（K+），都会运入两个钠离子（Na+），这会形成一个负电位（~ -70mV）, 是所谓静息电位。放电就是打开钾离子通道，形成正电位 [5]。
在这些反应的过程中，ATP 逐渐水解，提供能量。反应产物依次是腺苷双磷酸（ADP），腺苷单磷酸（AMP）和腺苷（adenosine）[6]。
一般情况下，体内会通过逆向进行反应（水合反应，从葡萄糖等得到能量）来补充 ATP，但我们思考的强度很高时，反应来不及补充，这造成水解反应产物腺苷越积累越多。而腺苷也是一种神经递质，腺苷积累会造成腺苷接收（Adenosine receptors）神经元的反应。
特别的，它会造成脑内，特别是下丘脑内食欲素（hypocretin/orexin）神经元的放电频率降低：
自发兴奋性突触后电位（spontaneous excitatory postsynaptic currents, sEPSCs）的降低：
以及诱发兴奋性突触后电位的降低（evoked excitatory postsynaptic potentials, eEPSPs）：
总之，下丘脑的这些食欲素神经元因此会降低兴奋水平，这会通过这些神经元的投射，进一步的导致全脑的功能性改变，抑制大脑皮层的兴奋水平 [8]：
在答案为什么吃饭会有饱的感觉，睡觉却感觉永远睡不够？ – Owl of Minerva 的回答中提到，食欲素神经元是触发昼夜节律的‘触发器开关机制’（The flip-flop switch）关键 [9]：
这些神经元兴奋水平的降低，会拨动大脑中控制睡眠 – 清醒的控制机制，使人昏昏越睡[10]。
同时，这些神经元兴奋水平的降低，还会抑制多巴胺神经元的活动，减少多巴胺的分泌 [11]。使人脑的奖赏系统受抑制，产生工作没有成就的无力感，对在做的思考工作失去兴趣[12]。
再者，会抑制血清素神经元的活动，使血清素水平降低。而血清素是是让人感觉放松的神经递质。这种变化会使人紧张起来，注意力集中困难、焦虑、烦躁，易发攻击性行为，学习和记忆能力都降低[13]。
以上这些（注意力下降，厌烦，焦虑，紧张，缺乏成就感，暴力倾向，昏昏欲睡）便是我们在长时间的高强度脑力活动后的典型感受。
到此已经回答了题主的问题，但是还有几点重要的需要提及。
1. 由于咖啡因受体和腺苷受体大部分是相同的，而且咖啡因的结合能力大于腺苷，因此人在脑力劳动疲劳时候可以喝咖啡来一定程度的缓解，由此阻塞腺苷的作用 [14]。但是如果继续脑力劳动，大脑中的腺苷水平会继续升高，达到和咖啡也无效的地步。
2. 腺苷是神经抑制剂，同时也是神经修复的调制剂。长期的高强度脑力劳动会使神经系统中的腺苷长期处于高水平，这会阻碍神经修复，让一些有害物质通过血脑屏障进入神经系统，产生器质性的结构和功能损伤，包括抑郁症、慢性疲劳综合症等极难治愈或无法治愈的神经疾病 [15]。
所以在脑力劳动感到疲倦之时，可以喝咖啡缓解，但是这并不治本，更好的应对应该是及时休息。
以上。
Reference
[1] Ranck, James B. "Studies on single neurons in dorsal hippocampal formation and septum in unrestrained rats: Part I. Behavioral correlates and firing repertoires." Experimental neurology 41.2 (1973): 462-531.
[2] Hirase, Hajime, et al. "Firing rates of hippocampal neurons are preserved during subsequent sleep episodes and modified by novel awake experience."Proceedings of the National Academy of Sciences 98.16 (2001): 9386-9390.
[3] Lai, Helen C., and Lily Y. Jan. "The distribution and targeting of neuronal voltage-gated ion channels." Nature Reviews Neuroscience 7.7 (2006): 548-562.
[4] Craig, Tim J., Frances M. Ashcroft, and Peter Proks. "How ATP inhibits the open KATP channel." The Journal of general physiology 132.1 (2008): 131-144.
[5] Alberts, Bruce, et al. "Ion channels and the electrical properties of membranes." (2002).
[6] Chikahisa, Sachiko, and Hiroyoshi Séi. "The role of ATP in sleep regulation."Frontiers in neurology 2 (2011).
[7] Liu Z W, Gao X B. Adenosine inhibits activity of hypocretin/orexin neurons by the A1 receptor in the lateral hypothalamus: a possible sleep-promoting effect[J]. Journal of neurophysiology, 2007, 97(1): 837-848.
[8] Sakurai, Takeshi. "The neural circuit of orexin (hypocretin): maintaining sleep and wakefulness." Nature Reviews Neuroscience 8.3 (2007): 171-181.
[9] Saper, Clifford B., Thomas E. Scammell, and Jun Lu. "Hypothalamic regulation of sleep and circadian rhythms." Nature 437.7063 (2005): 1257-1263.
[10] Tsujino, Natsuko, and Takeshi Sakurai. "Orexin/hypocretin: a neuropeptide at the interface of sleep, energy homeostasis, and reward system."Pharmacological reviews 61.2 (2009): 162-176.
[11] Nakamura, Toshiaki, et al. "Orexin-induced hyperlocomotion and stereotypy are mediated by the dopaminergic system." Brain research 873.1 (2000): 181-187.
[12] Liu, Rong-Jian, Anthony N. Van Den Pol, and George K. Aghajanian. "Hypocretins (orexins) regulate serotonin neurons in the dorsal raphe nucleus by excitatory direct and inhibitory indirect actions." The Journal of neuroscience22.21 (2002): 9453-9464.
[13] Meneses, Alfredo, and Gustavo Liy-Salmeron. "Serotonin and emotion, learning and memory." (2012): 543-553.
[14] Jacobson, Kenneth A., and Zhan-Guo Gao. "Adenosine receptors as therapeutic targets." Nature Reviews Drug Discovery 5.3 (2006): 247-264.
[15] Gomes, Catarina V., et al. "Adenosine receptors and brain diseases: neuroprotection and neurodegeneration." Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Biomembranes 1808.5 (2011): 1380-1399.
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