原标题：美国孤儿药开发的政策、策略与实践
孤儿药的定义和开发意义：孤儿药（orphan drug）是用于预防、诊断、治疗罕见病和罕见状态的诊断试剂、疫苗、药物、医疗器械等。
罕见病一般具有以下特点：
①多为严重威胁患者生命和健康的疾病；
②80%的罕见病是由遗传缺陷引起的；
③具有较强的区域性发病特征。
有关国家（地区）对罕见病的人群范围界定
总体而言，罕见病患病人口占不小比例。据统计，仅在美国罕见病就影响着2 500万人口（约占美国总人口的10%)。医药公司不愿开发孤儿药，主要是因为：
①罕见病往往病因复杂，研发难度较高；
②孤儿药针对的人群较少,上市后的销售收入很难抵消药品开发上市的成本。
因此，大多数罕见病仍然缺乏有效治疗，目前全球范围内仅5%的罕见病有药可治。
为了弥补这一缺口，孤儿药的开发在欧美受到了政府的高度重视和实质性的鼓励资助。从投资回报的角度，开发孤儿药具有以下优势：
①开发费用低，III期临床费用约为非孤儿药的一半；
②高定价，在美国，孤儿药的价格完全由市场决定，销售价格约为非孤儿药定价的6～7倍；
③高盈利，孤儿药的投资回报率高，比非孤儿药的高约一倍；
④开发周期相对较短，因各种有利的审评政策，缩短了孤儿药的上市审批时间。
美国孤儿药法案和激励政策
美国在1983年就颁布了《孤儿药法案》，作为第一个正式颁布孤儿药法案的国家，已经形成了一套完整的激励政策体系和受理审批程序，主要体现在以下几个方面。
1、税收抵免。孤儿药临床试验费用的50%可以作为税收抵免，并可向前延伸3年，向后延伸15年。
2、新药申请费免除。美国FDA规定孤儿药的新药申请（NDA）费用可以免除。
3、研发资助。自1983年以来，美国FDA其孤儿药资助计划已资助了500多项临床研究，其中有45个孤儿药已获得FDA的上市批准。FDA对孤儿药的资助预算为1410万美元/财政年
4、市场独占权。已认定的孤儿药经美国FDA批准上市后可享有7年的市场独占权，该保护不受专利的影响。
5、优先审评券。优先审评券（PRV）是美国FDA对成功开发儿童罕见病药物企业的奖励，使用该券可获得优先审评资格，从而使该药物的审评周期从标准的10个月缩短为6个月。
明确的孤儿药资格认定程序
美国对于孤儿药的注册采取“身份认定+上市审批”的方式（简称两步式）。
企业在提交NDA前，针对其产品向美国FDA提出孤儿药身份认定申请，ODA的孤儿药认定标准为拟申报药品的适应证为在美国患病人数少于20万的病种或多于20万人但其治疗所用药品在美销售额无法抵偿药品研发上市成本的疾病。为了证明药物符合以上标准，企业必须向FDA下设的孤儿药研发办公室（OOPD）提供一系列资料，OOPD在受理后的90日内对其进行审核；评审内容包括申请书的科学性、罕见病的流行率等，如认为申请适当，则指定该药物或生物制品的孤儿药产品资格。
丰富的管理经验和审评灵活性
截至2015年6月30日，FDA的孤儿药身份认定数据库中，共批准孤儿药494个，涉及相关适应证3463项。
具有孤儿药身份的新药本身更容易得到相对较低的市场准入门槛。美国FDA审评灵活性的另一表现是评审时间的加快。由于孤儿药的自身特点，其建立的严重疾病新药加快评审政策常被应用于孤儿药，大大缩短了孤儿药的审评时间，孤儿药平均获批时间约为非孤儿药的80%。
美国孤儿药开发的策略
1、通过药物重定位开发孤儿药
通俗的说就是老药新用，老药由于具有已获批的安全性数据和已掌握的生产过程，是孤儿药开发的捷径。经典案例如Sildenafil（西地那非）最开始作为治疗心血管疾病药物研发，研发过程中发现ED适应证，后开发成抗ED药物（Viagra），专利到期前，重定位为治疗罕见肺动脉高压药物（Revatio）
2、利用定义的地域差异优先开发孤儿药
罕见病是一个区域性概念，在美国定义为罕见病，在其他国家也许是常见病。因此在美国开发的孤儿药在其他国家和地区的潜在市场可能很大。被美国FDA批准的药物相对也比较容易进入其他市场，只要选对适应证，就能通过美国孤儿药政策实现“曲线救国”。
小结与展望
开发孤儿药既满足了患者需求和社会需要，也符合企业低成本、短周期、高收益的利益要求。美国具有相对较大的受试人群和优惠的孤儿药研发政策；FDA在孤儿药审评方面灵活性强、周期短；上市后的市场和医保体系也很完备，因此选择在美国进行海外孤儿药的开发符合各国药企的利益。
此外，先开发一个孤儿适应症，在投资成本、时间、风险和回报率方面具有优越性，继而开发新适应症，以扩宽市场和延长产品生命周期。同时，美国有着完整的医药开发产业链，一个在美国开发的孤儿药产品更容易获得资本市场和国际大药企的青睐。
希望中国药企能充分利用美国的孤儿药政策和机会在美国开发孤儿药。更希望中国借鉴国际经验，结合我国国情，找到一条适合我国孤儿药发展的道路。
来源：药学进展作者：杜涛、龚兆龙、高翼
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