原标题：美国14个临床中心的研究，对高病毒载量的影响
我国是乙肝大国，主要传染途径是母婴传播。女性乙型肝炎病毒感染者需通过??抗病毒彻底阻断母婴传播，已达成共识（中华医学会肝病分会.育龄妇女乙型肝炎病毒感染临床管理共识）。但是，这些共识并非没有争议，也不需要修改。事实上，很多意见都是由争论产生的。笔者还是很愿意去思考这些争议的。
【为什么杀毒】
尽管乙肝疫苗联合乙肝免疫球蛋白（HBIG）已被公认为最有效的母婴阻断方法，但HBsAg阳性孕妇所生新生儿中仍有5%～10%联合免疫后感染HBV . 如果孕妇病毒载量高（HBV DNA>2×106 IU/ml），母婴传播率可高达20%。和。对于病毒载量高的孕妇，孕晚期短期口服NAs抗病毒治疗可降低孕妇分娩时血清HBV载量，进一步减少甚至完全阻断围产期HBV母婴传播。现有的抗病毒药物如替比夫定 (LDT) 和替诺福韦 (TDF) 已报告“零”传播。如图所示
【为什么还有杀毒意见不推荐】
来自泰国的一项研究 (NEngl JMed, 2018, 378(10): 911-923)，这是一项多中心、双盲、安慰剂、随机对照研究，2013-2015 年招募了 331 名 HBV 孕妇，163 使用安慰剂，168人服用TDF抗病毒，妊娠晚期病毒载量高的孕妇加用抗病毒药物并没有显着降低HBV母婴传播的发生率（0比2%），两组间差异无统计学意义。如图所示
在这项研究中，TDF 组的婴儿在 6 个月时的体重低于安慰剂组的婴儿小三阳母婴携带者，尽管两组之间的差异没有统计学意义。TDF是一种对骨钙磷代谢有副作用的药物。目前还没有足够的大规模证据表明它对婴儿肯定没有影响，也没有发表过肯定有影响的研究。
来自美国 14 个临床中心的一项研究 (Clin InfectDis.2015 Sep 15;61(6):996-1003.) 表明小三阳母婴携带者，妊娠晚期暴露于 TDF 的新生儿的身体骨矿物质含量比未暴露的婴儿低 12%，并且母亲使用替诺福韦与新生儿 BMC 显着降低有关。
替诺福韦最初被用作治疗 HIV 患者的药物。在HIV母婴阻断过程中，发现母亲使用替诺福韦与未感染HIV的美国儿童1岁时的下半身长和头围有关。然而，一项后续研究表明，在 2 岁时，暴露组和未暴露组的身体骨矿物质含量没有显着差异（Pediatr Infect Dis J.2017Feb;36(2):189- 197.).
这些认识也是提倡不使用抗病毒药物来实现母婴阻断的基础。
【杀毒门槛】
孕妇病毒载量越高，传播的可能性就越大，这几乎是一个共识。中国指南推荐妊娠中晚期HBV DNA>2×106IU/ml的孕妇，而欧美指南推荐抗病毒治疗的阈值为HBV DNA>2×105IU/ml·ml。研究发现，当孕妇分娩时血清 HBV 载量为 10IU/ml 时，新生儿接种乙型肝炎疫苗和 HBIG 后几乎不存在 HBV 母婴传播（Int J Med Sci， 2018, 15(8): 796-801.). 这里强调的是，指南中的病毒载量是最敏感的检测方法，但现在各个医院尤其是基层医院的PCR检测方法很难统一，
【HBsAg也是预测是否抗病毒的有效指标】
我国台湾一项研究(Hepatology.2016 Nov;64(5):1451-1461.) HBsAg也是预测是否抗病毒的有效指标。他们登记了 526 对母亲为 HBsAg 阳性的母婴。测量了围产期孕妇的病毒载量和 HBsAg 定量。婴儿HBsAg血清阳性6个月以上为慢性感染。结果显示，母体HBsAg与母体病毒载量呈正相关，准确预测母体病毒载量在6、7和8 log10 IU/ml以上，受试者工作特征曲线下面积分别为0.97、0.98和0.95。19名婴儿被检测为慢性感染。调整其他风险因素后，母体 HBsAg 水平与感染风险显着相关。通过母体 HBsAg 定量预测感染的 AUC 与通过母体病毒载量预测感染的 AUC 相当（0.89 对 0.87；P=0.459）。估计感染率为 2.4%（95% CI，0.1-4.6；p = 0.04）、8.6%（95% CI，4.5-12.7；p）和 26.4%（95% CI，12.6-40.2；p），相信母体 HBsAg 定量可预测婴儿感染和母体病毒载量。HBsAg 水平高于 4-4.5 log10IU/ml 的孕妇可考虑抗病毒治疗以阻断母婴传播。
【杀毒时机】
孕妇是在24-28周还是28-32周开始口服NAs的问题也是有争议的问题之一。如图所示。
显然，我国和西方在抗病毒药物的时机上存在差异。中国的指南建议越早越好，24-28周。根据最近发表的TDF和替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的III期临床试验结果，HBeAg抗原阳性缓慢的乙型肝炎，无论TDF还是替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐，治疗4周后，HBV DNA下降2-3 l0g10 IU /ml，治疗 12 周后 HBV DNA 下降了 4 l0910 IU/ml。因此，若想将孕妇的HBV DNA降至5 log10 IU/ml以下，必须口服NAs至少12周，即最好在妊娠24～28周开始用药。从抗病毒效果来看，显然抗病毒越早越好，尤其是对于HBV携带者，病毒复制多在108IU/ml以上，作者母婴阻断失败的病例，都是因为病毒载量过高。高，在最终交付时，病毒尚未达到检测不到的水平。
【个人观点】
学习指南和文献的目的是为了更加规范和正确地指导临床工作，但是指南和文献太多了，选择上会纠结，就像钟表太多了，你却不知道时间，而且时间的选择可以通过标准时间进行校正。向导不能有向导的向导。个人研究后形成的建议是，HBsAg阳性女性在怀孕前必须进行超灵敏HBV DNA检查（COBAS）和HBsAg定量检测。106IU/ml以上，结合HBsAg水平105IU/ml及以下选择抗病毒预防，如果HBV DNA未达到106IU/ml，但HBsAg高于4-4.5 log10IU/ml，充分征求患者及家属意见会员决定是否抗病毒。抗病毒时间为妊娠24周。
致谢，部分图片来自窦晓光教授幻灯片。
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