原标题：计算机辅助药物设计的发展药物研究模式的转变(组图)
计算机辅助药物设计的发展
1. 药物研究范式的转变
回顾药物研究的历史，在1960年代，药物发现最重要的方式就是药物筛选。通过动物疾病模型实验，筛选出先导化合物，进行靶点研究、构效关系分析、结构优化和修饰，进而发现新的化学实体，开发新药。
1990年代中期以来，随着计算机技术、分子生物学、药物化学和计算化学的发展，药物发现进入了合理设计阶段。药物化学家基于结构生物学、酶学、分子生物学和遗传学等生命科学的研究成果，针对潜在的药物作用靶点（酶、受体、离子通道和核酸等），参考化学结构药物靶点、内源性配体和天然底物的特征，借助计算机和一些新的理论和方法设计药物分子，发现选择性作用于靶点的新药。这些药物往往具有活性强、作用特异、副作用小等特点。
2.药物设计思维的由来
药物设计的思想起源于19世纪末，在过去的100年里，它经历了四个里程碑式的发展阶段：
(1) 德国化学家埃米尔·费舍尔。他在 1894 年提出了 Lock-and-Key 模型，即酶（锁）对底物（钥匙）的特异性源于其几何形状的互补性。这种“锁匙”模型是现代“分子对接”和“基于结构的药物设计”思想的起源。
图 1 锁匙模型示意图
(2) 德国细菌学家和免疫学家 Paul Ehrlich。1908年他研究细胞染色时，提出了受体（Receptor）的概念。保罗认为，“灵丹妙药”可以特异性作用于引起疾病的细菌并消灭它，但对患者的其他器官无害。这个想法就是“化疗”的由来，现代“靶向药物”的概念也是由此发展而来的。
(3) 美国化学家 Corwin Hansch。1964年，他基于AC Brown和TR Fraser提出的“物质的生理效应是其化学成分和组成的函数”的假设，提出了基于配体的药物设计思想——定量结构-活性关系。关系，QSAR），并进一步阐述了这种方法，使“基于配体的药物设计”成为现实。
(4) 美国药物化学家 Irwin Kuntz。他首先针对小分子与大分子相互作用的方式提出了分子对接（Molecular Docking）的概念，并于1982年开发了第一个分子对接软件DOCK，使“基于结构的药物设计”成为现实。
3. 计算机辅助药物设计简介
计算机辅助药物设计（CADD）是近年来发展起来的用于新药研发的新技术。科学家可以以理论为指导，有目的地开发新药。
CADD是一个相当大的课题，涉及结构化学、药物化学、分子药理学、生物化学、结构生物学、分子生物学、化学生物学、细胞生物学、生理学、病理学、生物物理学、组合化学、量子化学、分子力学、分子动力学、分子图形学、计算化学、化学信息学、生物信息学、X射线晶体学、核磁共振技术、计算机图形技术、数据库技术和人工智能技术等基础学科和应用学科与技术。CADD整合了这些学科的知识和技术，在药物作用和药理活性预测、药效团研究、药物构效分析、新药设计、
目前，CADD技术几乎涵盖了从靶点识别和确证、先导化合物发现和优化到临床前药物研发的全过程。
图 3 CADD 的一些应用场景
4. 计算机辅助药物设计的发展过程
计算机辅助药物设计的发展阶段始于 1960 年代 Hansch 提出的定量构效分析 (QSAR) 方法。
早期，药物化学家对疾病靶点结构的了解有限，因此寻找先导化合物的过程通常依赖于偶然发现和随机筛选。现阶段主要采用药物设计的思路，对先导化合物进行靶向结构修饰，然后进行QSAR分析，以发现更多活性衍生物。在这个阶段，药物化学家的经验对于结构优化非常重要，因此被称为经验药物设计阶段。
1990年代初期，随着计算机技术的发展、分子图谱的出现、结构生物学的兴起，药物设计虽然在先导化合物的优化阶段仍被广泛应用，但已经发展到以三维基础为基础关于生物大分子。药物设计的结构方法。药物化学家利用“锁匙模型”将药物的化学和生物学特性有机地结合起来，合理设计药物，所以这个阶段被称为药物合理设计阶段。
1990 年代中期组合化学和高通量筛选的发展将药物设计从先导优化转向先导发现。同时，基于分子对接（Molecular Docking）和药效团（Pharmacophore）的计算机虚拟组合化学库设计和数据库虚拟筛选（Virtual Screening）技术，使大量数据在计算机上进行预筛选，减少了实验合成和筛选的化合物数量先导化合物的发现途径，显着提高了药物开发的成功率。在这个阶段先导化合物的发现途径，“药物相似性”的概念、“五法则”的经验法则和 ADMET（药物吸收、分布、代谢、排泄和毒性）特性逐渐发展起来，并被广泛应用于药物分子设计的过程。
从 1990 年代中期到 21 世纪初，基因组学、蛋白质组学和生物信息学的发展为药物化学家提供了大量潜在的疾病靶点，药物设计进入了生物驱动的后基因组时代。药物化学家需要充分研究靶标的生物学功能，寻找与之匹配的小分子化合物，才能快速高效地发现新靶标和新型先导化合物。2010年以来，系统生物学的飞速发展催生了网络药理学、系统药理学等新概念的诞生，为复杂疾病的精准治疗带来了希望。
图 4. 计算机辅助药物设计流程
五、总结
从药物研究模型和设计思路的发展以及计算机辅助药物设计（CADD）的发展可以看出，从事药物设计研究需要丰富的药物化学知识和熟练的药物设计软件使用经验。
参考
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